Insulin
Übersicht
Medizin
Typ
Indikationen
Pharmakologie
- Der Abbau findet in Leber
(ca. 50 %) und Nieren
(ca. 30 %) statt.
- Etwa 1,5 % der Substanz werden unverändert renal ausgeschieden.
Geschichtliches
- 1869 entdeckte Langerhans die nach ihm benannten Zellgruppen in der
Bauchspeicheldrüse.
- 1889 konnten von Mering und Minkowski zeigen, dass bei Hunden nach
Entfernung der Bauchspeicheldrüse ein dem klinischen Bild des Diabetes
mellitus entsprechender Krankheitszustand auftritt und die Symptome durch
Implantation von Pankreasgewebe unter die Haut wieder aufgehoben werden
können. Doch gelang es ihnen nicht, aus den entnommenen
Bauchspeicheldrüsen Extrakte zu erhalten, mit denen eine Behandlung der
Versuchstiere möglich war.
- Erst 1921 lösten Banting und Best dieses Problem. Sie gingen dabei von
zwei Arbeitshypothesen aus:
- Die wirksame Substanz wird in den Langerhansschen Inseln gebildet.
- Auf herkömmliche Weise hergestellte Extrakte aus der
Bauchspeicheldrüse sind deswegen unwirksam, weil Insulin - so wurde der
Wirkstoff genannt - durch proteolytische Pankreasfermente während der
Aufarbeitung zerstört wird.
- Sie unterbanden daher bei ihren Versuchstieren den Ausführungsgang des
Pankreas, wodurch das sekretorische Drüsengewebe degenerierte, während die
Langerhansschen Inseln unverändert blieben. Aus dem Restgewebe des Pankreas
konnten sie Extrakte mit relativ hohem Wirkstoffgehalt gewinnen.
- Ein weiterer entscheidender Fortschritt war die Erkenntnis, dass auch
normale Pankreasdrüsen als Ausgangsmaterial verwendet werden können, wenn
die Extraktion in der Kälte mit salzsaurem Alkohol durchgeführt und
dadurch die enzymatische Zerstörung des Insulins verhindert wird.
- 1926 wurde Insulin von Abel in kristallisierter Form erhalten.
- 1954 wurde die Aminosäurensequenz des heterodet zyklischen Polypeptids
von Sanger geklärt und die Totalsynthese von mehreren Arbeitskreisen (Katsoyannis,
Zahn) beschrieben.
- 1979 gelang durch Gentransfer die Insulin-Synthese in Coli-Bakterien.
Physiologie
Typ
Definition
Bemerkungen
- Insulin ist ein lebenswichtiges, wachstumsförderndes, anaboles Peptidhormon.
Vorkommen & Bildung
- Insulin wird in den B-Zellen des Pankreas
gebildet.
- Als Stimulus für die Freisetzung von Insulin dient die Konzentration von Glucose
im Blut:
- Bei einem Anstieg des Blutglucosespiegels strömt über GLUT2
vermehrt Glucose in die B-Zellen.
- Da nun mehr Substrat u.a. für die Glykolyse,
Citrat-Zyklus
und Atmungskette
zur Verfügung steht, kommt es zu einem Anstieg der intrazellulären
ATP-Konzentration.
- Diese hemmt nun K+-Kanäle, sodass die durch die Na+/K+-ATPase
aufgebaute intrazelluläre K+-Konzentration ansteigt.
- Dadurch sinkt das Membranpotential langsam, bis auf etwa -30 mV ab.
- Nun öffnen spannungsabhängige Ca2+-Kanäle und lassen Ca2+
in die Zelle einströmen.
- Die intrazelluläre Ca2+-Konzentration steigt und
veranlasst die Sekretion von bereits in Vesikeln gespeichertem Insulin.
- Auch erhöhte Plasmakonzentrationen verschiedener Aminosäuren,
freier Fettsäuren und einiger gastrointestinaler Hormone erhöhen die
Insulinausschüttung, so z.B. Glucagon.
- Somatostatin und Adrenalin
hemmen die Insulinabgabe.
- Das Ausmaß der Insulinsekretion wird auch durch das vegetative
Nervensystem moduliert.
Funktionen & Wirkungen
- Insulin wirkt an speziellen Insulin-Rezeptoren,
die zur Klasse der Liganden-gesteuerten
Enzyme gehören. Die Bindung von Insulin führt zur dazu, dass das der
Rezeptor zu einer aktiven Tyrosin-Kinase wird, die nun weitere Proteine
(v.a. IRS-1 und IRS-2) phosphoryliert, die dann die Zellantwort bedingen.
- Innerhalb von Sekunden bis Minuten treten die folgenden Wirkungen auf:
| ↑ |
Insulin-Rezeptor-Internalisierung |
alle Zellen |
| ↑ |
Glucose-Aufnahme |
Muskel, Leber
und Fettzelle |
| ↑ |
Glykolyse |
Muskel und Fettzelle |
| ↑ |
Glycogen-Synthese |
Muskel und Leber |
| ↑ |
Aufnahme freier Fettsäuren |
viele Zelltypen |
| ↑ |
Triglycerid-Synthese |
Fettzelle und Leber |
| ↑ |
Cholesterolsynthese |
Leber |
| ↑ |
K+-Aufnahme |
Muskel und Fettzelle |
| ↑ |
Aminosäuren-Aufnahme |
viele Zelltypen |
| ↓ |
Glykogenolyse |
Muskel und Leber |
| ↓ |
Guconeogenese |
Leber und Niere |
| ↓ |
Lipolyse |
Fettzelle |
| ↓ |
Insulin-Sekretion |
B-Zelle |
| ↓ |
Transmitterfreisetzung |
NPY-Neuron |
- Innerhalb von Stunden bis Tagen kommen diese Wirkungen hinzu:
| ↑ |
Proteinsynthese |
viele Zelltypen |
| ↑ |
DNA-Synthese |
Zellen hoher Rezeptordichte |
| ↓ |
Proteolyse |
viele Zelltypen |
| ↓ |
Apoptose |
viele Zelltypen |
Bemerkungen
Folgen eines Insulinmangels
- Folgen eines Insulinmangels sind:
- Herabsetzung der Glukoseaufnahme in die Körperzellen
- Minderung der Glukoseoxidation
- Drosselung der Glykogenbildung in Leber
und extrahepatischen Organen
- Steigerung der Zuckerabgabe aus der Leber
- Verminderung der Lipogenese und Steigerung der Cholesterolproduktion
- Verminderung der Peptid- und Proteinsynthese
- Herabsetzung der Brenztraubensäureverwertung und der Verwertung des
"aktiven" Acetats
- Herabsetzung der Bildung von energiereichen Verbindungen.
- Die Blockierung des Glukoseeintritts in die Zellen führt zur Zunahme des
extrazellulären Glukose-Pools und bedingt eine allgemeine Verminderung der
Zuckeroxidation (sogenannte "Minderverwertung").
- Zugleich aber ist der Stoffwechsel im Sinne der Steigerung der
Glukosebildung (Glucogenese)
verändert.
- Die Kopplung beider Vorgänge führt zur Symptomatik des Diabetes
mellitus.
Insulinrezeptordichte
- Bei Gesunden sind Insulinrezeptoren im Überschuss vorhanden.
- Bei erhöhten Insulinspiegeln nimmt infolge Internalisierung von
Rezeptoren deren Zahl ab.
Chemie
Bemerkungen
- Insulin ist ein Polypeptid aus zwei Peptidketten (A und B), die durch 2
Disulfidbrücken miteinander verknüpft sind.
- Die A-Kette besteht aus 21, die B-Kette aus 30 Aminosäuren.
- Humaninsulin und die Insuline vom Rind und Schwein unterscheiden sich
nur geringfügig in ihrer Aminosäurensequenz, ihre biologische Wirkung
ist weitgehend identisch.
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