Tubulusapparat

Definition

Der Tubulusapparat ist Bestandteil des Nephrons und dient der Bildung des Endharns aus dem Primärharn des Nierenkörperchens durch v.a. Rückresorption von Wasser, aber auch von anderen Stoffen (z.B. Na⁺, Glucose) sowie durch aktive Sekretion (z.B. von Anionen).

Anatomie & Physiologie

Schematische Darstellung eines Nephrons

Allgemeines

Der Tubulusapparat ist ein im Verhältnis zu seinem Durchmesser außerordentlich langes Röhrensystem.
Er wird in vier Abschnitte eingeteilt:
- Proximaler Tubulus
- Überleitungsstück
- Distaler Tubulus
- Sammelrohr.
Die geraden Teile des proximalen und distalen Tubulus sowie das Überleitungsstück fasst man gewöhnlich unter der Bezeichnung Henle-Schleife zusammen.
Die Blutversorgung der Tubuli und Sammelrohre erfolgt im Wesentlichen von den Nierenkörperchen her in der Weise, dass sich die Vasa efferentia zu einem zweiten Kapillarnetz aufspalten, das in der Nierenrinde und der äußeren Markzone den Tubulusapparat umgibt (peritubuläres Kapillarnetz).
Die innere Markzone wird dagegen von langgestreckten Vasa recta versorgt, die aus den Arteriae arcuatae und den Vasa efferentia der am nächsten zum Nierenmark liegenden Nierenkörperchen stammen.
Die Epithelzellen des Tubulusapparats sind polare Zellen, d.h. ihre luminale Membran unterscheidet sich funktionell wesentlich von ihrer basolateralen Membran auf der Blutseite.

Proximaler Tubulus

Der proximale Tubulus ist mit etwa 10 mm der durchschnittlich längste Teil des Tubulusapparats.
An seinem Beginn ist er stark gewunden. Dieser Teil wird als proximales Konvolut (Pars convoluta, Pars contorta) bezeichnet.
Er geht in die Pars recta, einen geraden, absteigenden Teil über.
Der proximale Tubulus befindet sich vollständig in der Nierenrinde.
Die Zellen des proximalen Tubulus tragen auf ihrer luminalen Seite zur Erhöhung ihrer Oberfläche einen Bürstensaum (Mikrovilli) und weisen basolateral tiefe Einfaltungen auf.
Letztere stehen im engen Kontakt mit den zahlreichen Mitochondrien, die die großen benötigten ATP-Mengen für die in den Epithelzellen des proximalen Tubulus besonders häufigen Na⁺/K⁺-ATPasen liefern.
- Andere Zellen des Tubulusapparats tragen keine Bürstensäume mehr, da bei ihnen die zu resorbierende Stoffmenge auch ohne zusätzliche Oberflächenvergrößerung bewältigt werden kann.
Im proximalen Tubulus sind die Schlussleisten (Tight junctions) relativ "leck", dadurch ist ein parazellulärer Transport relativ einfach möglich.
Zusammen mit der großen Membranfläche und dem dadurch großen Potential für einen transzellulären Transport, kann das Epithel im proximalen Tubulus so sehr gut große Stoffmengen transportieren.

Überleitungsstück

Das Überleitungsstück folgt auf die absteigende Pars recta.
Es ist deutlich dünner als das Pars recta, bis auf die Schleifenspitze weitestgehend gerade und von variabler Länge.
Das Überleitungsstück reicht schleifenförmig ins Innere der Niere:
- Bei etwa 20 % der Nephrone, den so genannten juxtamedullären Nephronen, reicht das Überleitungsstück bis zu 40 mm ins in die innere Markzone. Bei den übrigen Nephronen (kortikale Nephronen) ist es deutlich kürzer.
Nur bei juxtamedullären Nephronen findet sich auch ein dünner, aufsteigender Schleifenteil. Bei den anderen Nephronen weitet sich das Überleitungsstück praktisch sofort nach der Schleifenspitze auf und geht somit in den distalen Tubulus über.
Das Epithel des absteigenden Teils des Überleitungsstücks sind, ähnlich wie die im proximalen Tubulus, relativ "leck" und ermöglicht auch hier einen starken transzellulären Transport.

Distaler Tubulus

Der distale Tubulus beginnt mit einem geraden, aufsteigenden Teil, der wiederum als Pars recta bezeichnet wird.
Auf diesen folgt erneut ein gewundener Teil, die Pars convoluta, der in einen Verbindungstubulus übergeht.
Kurz nach dem Übergang der Pars recta in die Pars convoluta berührt der Tubulus das Vas afferens des zu ihm gehörenden Nierenkörperchens.
- An der Berührungsstelle findet man in der Tubuluswand einen besonders kernreichen Epithelbezirk, die Macula densa. An deren Basalseite befinden sich bereits die Zellen des Vas afferens.
- Zusammen mit extraglomerulären Mesangiumzellen (Polkissen) bilden diese drei Strukturen den juxtaglomerulären Apparat.
Das Epithel des distalen Tubulus weist deutlich "dichtere" Tight junctions als die bisher besprochenen Tubulusabschnitte auf. Dennoch ist auch hier noch ein. wenn auch eingeschränkter parazellulärer Transport möglich. Seine Bedeutung tritt allerdings weit hinter die des transzellulären Transports zurück.

Sammelrohr

Das Sammelrohr folgt auf den Verbindungstubulus, den letzten Teil des proximalen Tubulus.
Direkt an den Verbindungstubulus schließt sich der kortikale Abschnitt des Sammelrohrs an, der in den medullären Abschnitt übergeht.
Jedes Sammelrohr hat mehrere Zuflüsse aus benachbarten Nephronen.
Die Sammelrohre vereinigen sich spitzwinklig zu größeren Röhrchen, die schließlich in der Pyramidenspitze in die Nierenkelche und so ins Nierenbecken münden.

Die durchschnittliche Länge der Sammelrohre beträgt 22 mm.

Tubuläre Transportprozesse und Endharnbildung

Der in den Tubulusapparat abfiltrierte Primärharn wird im Tubulus- und Sammelrohrapparat durch Resorptions- und Sekretionsprozesse in den schließlich ausgeschiedenen Endharn umgewandelt.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über Resorption, Sekretion und fraktionelle Ausscheidung einiger Substanzen.

Stoff Konzentration im Serum [mmol/l] fraktionelle Resorption fraktionelle Ausscheidung [% der filtrierten Menge] Einflüsse

proximaler Tubulus [%] Henle-Schleife [%] total [%]

H₂O 65 10 93 - 99,5 0,5 - 7

ADH: -

Na⁺ 153 65 25 95 - 99,5 0,5 - 5

Aldosteron: -

ADH: -

ANP: +

K⁺ 4,6 65 10 - 20 u.U. Sekretion 2 - 150

Aldosteron: +

Ca²⁺ 1,6 60 30 95 - 99 1 - 5

PTH: -

Azidose: +

Mg²⁺ 0,6 15 70 80 - 95 5 - 20

P steigt: +

Cl^- 112 55 20 95 - 99,5 0,5 - 5

HCO₃^- 24 93 98 - 99 1 - 2

Alkalose: +

Phosphat 2,2 65 15 80 - 97 3 - 20

P steigt: +

PTH: +

Ca²⁺ sinkt: +

Azidose: +

Glucose 5 96 4 100 0

P steigt stark: +

Harnstoff 6 50 Sekretion 60 40

Diurese: +

Creatinin 0,1 0 0 0 100

PAH (i.v.) c_Test Sekretion Sekretion Sekretion 500

P steigt stark: -

Tubuläre Rückresorption

Allgemeines

Der aus der Bowman-Kapsel in den Tubulusapparat gelangte Primärharn wird während der Passage durch die verschiedenen Tubulusabschnitte in seiner Zusammensetzung grundlegend verändert.
Der größte Teil der gelösten Bestandteile und ca. 99 % des Wassers werden rückresorbiert und dem Blutkreislauf wieder zugeführt. Insgesamt werden so aus ca. 180 l Primärharn pro Tag etwa 1 - 2 l Endharn gebildet.
Bei der Rückresorption sind aktive, mit Energieaufwand verbundene Prozesse und passive Vorgänge (Diffusion, Carrier-vermittelter Transport) zu unterscheiden.

Proximaler Tubulus

Vom glomerulär filtrierten Wasser und Na⁺ werden ca. 60 % im proximalen Tubulus rückresorbiert. Auch K⁺ wird zu einem hohen Prozentsatz im proximalen Tubulus aus dem Primärharn in die Blutbahn zurücktransportiert.
Die Na⁺-Resorption geschieht zum einen über einen einen Na⁺/H⁺-Antiport, zum anderen über einen Symport mit Glucose, Aminosäuren, Sulfat, Lactat, den minimal im Filtrat enthaltenen Proteinen u.a.
- In der Regel erfolgt bei diesen Substanzen eine nahezu vollständige Rückgewinnung.
- Nur für den Fall, dass ihre Konzentration im glomerulären Filtrat einen bestimmten Schwellenwert überschreitet, werden sie im Endharn ausgeschieden.
  - Diesem Schwellenverhalten kommt insbesondere bei der Glucose-Rückresorption eine große Bedeutung zu.
  - Die normale Glucose-Konzentration im Plasma und damit auch im glomerulären Filtrat beträgt 60 - 100 mg/dl.
  - Der aktive Transportmechanismus im proximalen Tubulus ist bei dieser Konzentration ohne weiteres zur Rückresorption von etwa 95 % der filtrierten Glucose-Moleküle in der Lage.
    - Die Glucose-Resorption erfolgt über zwei Na⁺-Glucose-Symporter in der luminalen Zellmembran, den SGLT1 und den SGLT2.
      - SGLT1 ist vor allem in der Pars recta, SGLT2 v.a. im Bereich der Pars convoluta zu finden.
    - Die Energie für die Glucose-Resorption entstammt dem in die Tubuluszelle gerichteten elektrochemischen Na⁺-Gradienten.
    - Die in die Zelle aufgenommene Glucose verlässt diese passiv über den Uniporter GLUT2 mittels erleichterter Diffusion ins Blut.
      - Galactose wird ebenfalls über den SGLT2-Symporter resorbiert, während Fructose nur über GLUT5 passiv in die Tubuluszelle gelangt.
  - Dies gilt auch noch, wenn etwa nach einer sehr kohlenhydratreichen Mahlzeit die Glucose-Konzentration auf 140 mg/dl ansteigt.
  - Bei etwa 160 - 180 mg/dl sind jedoch alle Glukosetransporter besetzt, d.h. maximale Transportkapazität ist erricht.
  - Bei einer weiteren Konzentrationssteigerung kommt es folglich zur Ausscheidung von Glucose im Endharn (Glukosurie).
Die Resorptionsmechanismen sind nachfolgend dargestellt:

Das erforderliche Konzentrationsgefälle für Na⁺ wird durch die in der peritubulären (basolateralen) Membran gelegene Na⁺/K⁺-ATPase aufrechterhalten.
Wie bereits in der vorigen Abbildung zu sehen gelangt H⁺ im Ausgleich für Na⁺ aus der Zelle ins Lumen.
Dort reagiert es mit HCO₃^- zu CO₂ und Wasser. CO₂ diffundiert in nun die Zelle und bildet dort unter dem Einfluss der Carboanhydrase wieder Hydrogencarbonat und Protonen. Hydrogencarbonat kann die Tubuluszelle durch die peritubuläre (basolaterale) Membran ins Blut verlassen:

Durch die beschriebenen Transportprozesse wird die Flüssigkeit im Tubulus schwach hypoton.
Dies führt zu einer parazellulären Wasserresorption, wobei - im Sinne eines solvent drag - Na⁺ und Cl^- mittransportiert wird.
Ein weiterer Teil der Na⁺- und Cl^--Ionen wird - ebenfalls parazellulär - durch Diffusion wieder ins Blut aufgenommen.
Insgesamt müssen so nur etwa 1/3 der Na⁺-Ionen transzellulär und aktiv, also unter Energieverbrauch, resorbiert werden. Die restlichen 2/3 werden dagegen parazellulär und passiv rückresorbiert.
- Diese parazelluläre Resorption gilt nicht für das glomerulär filtrierte Hydrogencarbonat. Dieses wird über den eben beschriebenen Mechanismus nur transzellulär wieder aufgenommen.

Henle-Schleife

Im Bereich der Henle-Schleife, und zwar vorwiegend im dicken aufsteigenden Schleifenschenkel, werden ca. 20 - 30 % des filtrierten Na⁺, aber nur ca. 10 % des filtrierten Wassers resorbiert.
Der grundlegende Unterschied zum proximalen Tubulus besteht darin, dass zwar (wie im gesamten Tubulusapparat) auch in diesem Tubulusabschnitt der aktive lonentransport durch die Na⁺/K⁺-ATPase in der peritubulären Membran erfolgt, dass aber an der luminalen Membran mit Hilfe eines Cotransportsystems 1 Na⁺, 1 K⁺ und 2 Cl^- gemeinsam aus dem Lumen in die Tubuluszelle eingeschleust werden (Na⁺-K⁺-2Cl^--Cotransporter).
K⁺ rezirkuliert über die luminale Membran durch Kaliumkanäle.
Während im proximalen Tubulus die Resorption von Cl^- praktisch vollständig parazellulär erfolgt, wird im für kleine Anionen weitgehend undurchlässigen aufsteigenden Teil der Henle-Schleife Cl^- nahezu ausschließlich transzellulär transportiert.
Der dicke aufsteigende Schleifenschenkel ist auch der bevorzugte Ort der Resorption von mg²⁺.
Etwa 60 - 70 % des filtrierten mg²⁺ wird hier (passiv) aus dem Tubuluslumen wieder in die Blutbahn aufgenommen.

Distaler Tubulus und Sammelrohr

Im frühdistalen Tubulus werden etwa 8 % des filtrierten Natriumchlorids und 10 - 20 % des filtrierten Wassers rückresorbiert.
Für die Resorption von Na⁺ und Cl^- ist ein Na⁺-Cl^--Cotransporter nachgewiesen.
Im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr gelangt Na⁺ durch Natriumkanäle passiv in die Tubuluszellen.
Die Öffnungshäufigkeit bzw. Öffnungsdauer dieser Natriumkanäle und damit die Na⁺-Resorption wird von der Konzentration Aldosteron-induzierter Proteine (AIP) und somit indirekt über die Konzentration von Aldosteron bestimmt: Je mehr Aldosteron aus der Nebennierenrinde ausgeschüttet wird, desto mehr offene Natriumkanäle stehen zur Verfügung.
Die Transportrichtung für K⁺ im distalen Konvolut ist von der aktuellen Situation des Kaliumhaushalts abhängig.
- Bei kaliumarmer Ernährung erfolgt eine Rückresorption, bei reichlicher Kalium-Zufuhr mit der Nahrung dagegen eine Sekretion.
- Neben der Ernährung beeinflussen auch andere Faktoren die Kaliumausscheidung. Erhöht wird sie u.a. durch:
  - Erhöhte Na⁺-Konzentration im Harn des distalen Tubulus
    - Dies ist der Grund für die Gefahr einer Hypokaliämie beim Einsatz nicht-kaliumsparender Saluretika.
  - Aldosteron
  - Erhöhten pH-Wert des Harns
    - Aus diesem Grund ist die Hypokaliämie ein typisches Symptom einer metabolischen Azidose.
Das Ausmaß der Wasserresorption in im distalen Tubulus und dem Sammelrohr hängt von der Flüssigkeitsbilanz ab.
- Ist es für den Gesamtorganismus erforderlich, Wasser zu retinieren und somit wenig Endharn zu bilden, ist die distale Rückresorptionsrate groß.
- In diesem Fall werden 99 - 99,5 % des noch vorhandenen Filtratvolumens wieder in die Blutbahn aufgenommen.
- Muss jedoch nach starker Flüssigkeitszufuhr viel Wasser ausgeschieden werden, so wird die distale Rückresorption weitestgehend eingeschränkt.
- Wegen dieser Variationsmöglichkeit bezeichnet man die Rückresorption von Wasser im distalen Konvolut und im Sammelrohr als fakultativen Wassertransport.

Harnkonzentrierung im Gegenstrom

Bei der bisherigen Betrachtung der tubulären Transportprozesse in den verschiedenen Abschnitten des Tubulusapparats wurde deren räumliche Beziehung zunächst außer acht gelassen. Die spezielle Form der langgestreckten Henle-Schleife deutet jedoch daraufhin, dass der räumlichen Anordnung funktionelle Bedeutung zukommt.
Die im Folgenden gemachten Bemerkungen beziehen sich vor allem auf juxtamedulläre Nephrone, da nur bei ihnen die Henle-Schleife von einem Vas recta (mit der gleichen Form wie die Henle-Schleife) ins Mark begleitet wird.
Nur hier ist das Haarnadelgegenstromprinzip zur Harnkonzentrierung wirksam:

Insbesondere im aufsteigenden Schleifenschenkel erfolgt ein aktiver Transport von Na⁺ aus dem Tubuluslumen ins Interstitium.
Da dieser Teil der Henle-Schleife für Wasser praktisch undurchlässig ist, kann Wasser nicht gleichzeitig rückresorbiert werden.
Dadurch nimmt die Na⁺-Konzentration in jedem Teilabschnitt des aufsteigenden Schenkels etwas ab und im korrespondierenden Interstitiumabschnitt entsprechend zu.
Dem so aufgebauten osmotischen Gradienten folgend tritt nun Wasser aus dem absteigenden Schleifenschenkel ins Interstitium aus. Außerdem diffundiert Na⁺ aus dem Interstitium in den absteigenden Schleifenschenkel.
Als Ergebnis dieser Vorgänge steigt die osmotische Konzentration in Richtung Schleifenspitze ständig an und erreicht dort mit 1,2 osmol/l ihren höchsten Wert.
Der auf diese Weise aufgebaute osmotische Längsgradient besteht nicht nur in der Henle-Schleife, sondern im gesamten Interstitium:
- In allen Flüssigkeitsräumen, die auf der gleichen Höhe liegen, stellt sich dieselbe Osmolarität ein.
- Dementsprechend gibt es auch am Sammelrohr eine bis auf etwa 1,2 osmol/l ansteigende Osmolarität des umliegenden Interstitiums.
- Werden die Membranen des Sammelrohrs nun durch antidiuretischem Hormon (ADH) für Wasser durchlässig, so strömt es - dem osmotischen Gradienten folgend - aus dem Sammelrohr ins Interstitium ab: Die Harnmenge wird verringert und ihre Osmolarität steigt.
  - Der ausgeschiedene Harn kann so maximal eine Osmolarität von 1,2 osmol/l aufweisen, da dies der Osmolarität im umliegenden Gewebe entspricht.
  - [....]
- Fehlt die Stimulation durch ADH ist das Sammelrohr für Wasser undurchlässig. Der Konzentrationsausgleich durch die Diffusion von Wasser kann nicht stattfinden. Als Folge wird praktisch die gesamte Flüssigkeitsmenge zu Beginn des Sammelrohrs auch als Endharn ausgeschieden.

Tubuläre Sekretion

Organische Säuren und Basen werden nicht im Glomerulus abfiltriert sondern erst später aktiv in den Tubulus oder ins Sammelrohr sezerniert. Sie ist somit vom Zellstoffwechsel der Tubulus- bzw. Sammelrohrzellen abhängig.
Beispiele für Substanzen, die aktiv von den Tubuluszellen sezerniert werden sind p-Aminohippursäure (PAH), im Blut als Anionen vorliegende Arzneistoffe wie Penicilline, oder "klassische" nicht-steroidale Antiphlogistika.
Die Säuresekretion ist von der Basensekretion unabhängig, was dadurch gezeigt werden kann, dass eine kompetitive Hemmung nur zwischen verschiedenen Säuren bzw. Basen, nicht aber zwischen Säuren und Basen besteht.
In tieferen Tubulusabschnitten wird ein Teil der sezernierten Stoffe wieder rückresorbiert.
Da sowohl die Sekretion als auch die Rückresorption medikamentös beeinflusst werden können, sind diese Mechanismen von großer Bedeutung.

Siehe auch:

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